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香港绿财神报彩图20208

一文看懂医疗CRO行业

发布时间: 2022-08-05 点击数:

  随着全球新药研发及销售市场竞争的日益激烈、新药研发时间成本及支出不断提高以及专利到期后仿制药对原研药利润的实质性冲击,国内外大型制药企业为了缩短研发周期、控制成本、同时降低研发风险,逐步将资源集中于发展自身核心研发业务,着重集中于疾病机理研究及新药靶点的发现及研发早期阶段,而将后续研发中晚期及开发阶段涉及的药物化合物筛选及研发、数据采集分析、临床、委托生产或加工等产业链环节委托给医药研发服务企业,借助医药研发服务企业资源在短时间内迅速组织起具有高度专业化和丰富经验的临床试验团队,更加有效地控制研发管理费用及协调内外部资源配置。作为新药研发领域中社会化专业化分工的必然产物,医药研发服务企业凭借其成本优势、效率优势等特点实现了快速发展壮大,成为医药研发产业链中不可缺少的环节。

  新药研发是一个漫长的过程,大致可分为药物发现(drug discovery)和药物开发(drug development)两个阶段。其中,药物开发阶段又可以分为工艺化学(process chemistry)和商业化生产(commercial manufacturing)两个阶段两个阶段。在药物发现阶段,是在具有成药潜力的各种化合物(在10000品种以上的化合物中进行筛选)之中筛选,然后进入临床前阶段,对250个左右的化合物进行重点研究,在药物发现阶段,一般需要3-6年时间,在本阶段需要投入6-7亿美金。在此后,递交临床申请,正式进入临床试验阶段,进入临床阶段的化合物一般为5个左右,临床试验阶段可以分为一期临床,二期临床和三期临床。其中,一期临床的测试人群比较少,一般在20-100人之间,如果一期临床试验通过,二期临床人数将会有所放大,即增加到100-500人之间,在三期临床阶段,就是大样本的采集,试验群体将会扩充到1000-5000人。在这里临床试验阶段,一般会耗时6-7年,药物临床阶段的费用在12-14亿美元之间,如果药企临床试验场成功了,最终基本会形成一个药物品种,就可以递交生产商申请,批准之后就可以上市,在上市之后还存在四期临床,四期临床主要是观察药品上市使用后会不会有不良反应,是对真实事件的一些研究和完善,药企申请到批准一般要耗时0.5-2年,四期临床一般需要8年时间。整个新药研发流程,可如下图所示:

  CRO企业负责实施药物开发过程所涉及的全部或部分活动,其基本目的在于代表药企客户进行全部或部分的科学或医学研究,主要提供包括新药产品发现、研发、开发等临床前研究及临床数据管理、新药注册申请等专业技术服务支持,以获取商业性或基于委托者与受委托者关系的报酬。

  从提供服务的阶段来划分,目前市场主流CRO企业主要提供临床前CRO和临床研究CRO两类服务。其中,临床前CRO服务,主要从事化合物研究服务和临床前研究服务,主要包括新药发现、先导化合物和活性药物中间体的合成及工艺开发、安全性评价研究服务、药代动力学、药理毒理学、动物模型的构建等。其技术水平主要体现在药物的物理化学性质研究、成药性研究、原料与制剂的工艺研究、质量标准及稳定性研究、安全性评价实验、动物药代动力学研究等几个方面。临床CRO服务,主要针对临床试验阶段的研究提供服务,涵盖临床I-IV期技术服务、临床数据管理和统计分析、新药注册申报等。其技术水平主要体现在临床研究方案设计的科学性和可行性、临床研究服务的可控性、临床研究数据管理与统计分析的先进性等诸多方面。上述各服务涵盖的开发流程及具体模块内容详见下图:

  临床前CRO的经营模式是医药研发服务企业接受客户委托,以合同约定的方式完成新药的发现、研发、开发等研究服务并收取费用,并按照合同约定将研究成果和数据资料移交给客户。临床CRO服务则是客户负责提供用药,医药研发服务企业监察药物临床过程,药物临床机构负责执行临床研究方案;其后医药研发服务企业收取客户的研究开发经费,并支付因临床研究发生的费用,并按照合同约定将研究成果和数据资料移交给客户。具体到各个阶段的主要工作内容、所属行业阶段,当前代表企业及上下游供应商,具体如下图所示:

  CRO是全球产业化分工的一个必然趋势,能够显著提高药物研发效率,早在上个世纪70年代在西方国家就出现了CRO行业,当时赫斯特集团(Hoechst,现在的赛诺菲-安万特集团(Sanofi-Aventis))聘请北卡罗莱纳大学生物统计学教授Dennis Gillings 分析一种新型糖尿病药物的试验数据,最终分析指出需要将患有某些医疗疾病的患者排除在该药物的适用人群之外,从而得以针对适当的人群进行商业化推广;同一时期,还有一些研究机构为制药企业提供部分临床前及临床研究服务。这一阶段的CRO企业主要存在形式是公立或私立的研究机构,仅为制药公司提供少量的药物分析服务、动物实验等服务,合作模式多为一次性/交易性的业务委托。

  20世纪80年代,药物研发成本上涨、研发成功率下降、创新药和仿制药的利益博弈、监管趋严等多种原因使得制药公司纷纷进行业务重组、海外拓展等,部分公司放弃自建研究和临床试验团队,CRO公司应运而生,1982年Quintiles 成立、1983年Parexel成立、1990年ICON成立。这一阶段CRO企业业务范围较窄,主要还是作为制药企业产能的补充,合作模式也多为一次性/交易性的业务委托。20世90年代,随着仿制药大量上市,制药企业加大研发力度,同时,大型跨国药企在全球不断扩大经营范围,促进了全球制药行业的发展,但同时也提高了研发成本,研发投入增多、周期长、成功率低等原因持续存在,CRO行业进入了发展的黄金时期,成为制药产业链中不可缺少的环节。这一时期,CRO 公司逐渐增多,白小姐开奖记录列表,在FDA的提议下,CRO公司陆续上市,1994 年Quintiles上市,1995年Parexel上市,1998ICON上市。这一阶段的CRO公司数量增多,行业规模逐渐提升,并朝着全方位服务模式发展,开始介入临床中后期阶段,CRO与药企开始建立长期合作关系。21世纪初期,药企与CRO 的合作平稳增多,CRO行业规模持续增长,CRO公司也开始探索新的合作模式,随后,biotech公司的崛起、全球化的浪潮进一步提升医药产业外包率。这一阶段的CRO公司与药企开始尝试“风险共担、利益共享”的合作模式,建立战略合作伙伴关系,如2008年Covance和Lily、2009年Quintiles和AstraZeneca、2011年Parexel和Merck,CRO公司业务范围进一步扩大,开始深化全方位服务模式。2010年后,Biotech 公司浪潮加剧,研发成本进一步增高,药企一体化外包服务需求增多,CRO行业规模进一步提升。这一时期,为满足药企的需求、扩大公司规模,一方面,大型CRO企业不断通过收并购专业型的中小CRO 公司以快速扩大业务范围,另一方面,行业竞争加剧,大型CRO公司间的合并案例增多,如2015年Labcorp收购Covance、2016年Quintiles和IMS合并成立IQVIA、2021年ICON收购PRA,跃居全球第二。这一阶段的CRO公司除了与药企建立战略合作关系外,还开始提供定制化服务,龙头CRO 公司还通过建立投资基金扶持小型biotech公司,行业规模持续提升、集中度增加。目前全球已有超过50%的药企选择聘用专业CRO企业协助新药研发服务,以降低自身研发费用并控制风险。全球CRO公司承担了近50%的新药研发任务,典型的如IQVIA(昆泰)、Covance(科文斯)、CharlesRiver(查尔斯河实验室)、Parexel(精鼎)、药明康德、ICON(爱科恩)、PPD(医药产品开发公司)等大型跨国CRO龙头企业:

  IQVIA(昆泰)是世界上最大的CRO组织,公司创立于1982年,业务覆盖100多个国家。作为良好临床实践(GCP)的供应者,IQVIA(昆泰)实现了临床试验数量和质量的“双重领先”。2016年5月昆泰与健康产业战略咨询服务商IMSHealth宣布合并,合并后的公司改名为IQVIA(昆泰)

  Covance(科文斯)成立于1997年,与2015年被LabCorp(NYSE:LH)收购后,主要为药物和诊断研发与商业化提共综合临床试验室服务与点对点解决方案。于2017年与Chiltern(奇尔特恩)合并

  Parexel(精鼎)成立于1982年,是一家致力于药物临床试验研究的CRO集团公司。总部位于美国,分支机构遍布欧、美、亚、大洋四大洲,在全球51个国家拥有超过18,600名员工

  InVentivHealth(因文健康)为医药、医疗器械和生物工程客户提供临床研发、销售及商务咨询服务,目前在全球范围内90多个国家中拥有超过15,000名医疗专业人员。目前,InVentivHealth(因文健康)已与INCResearch合并

  CharlesRiver(查尔斯河实验室)于1947年创立,目前拥有超过130种遗传学背景和微生物学背景清晰定义的实验动物,并逐渐成为一个临床前产品和服务的主要供应商

  Icon(爱科恩)成立于1990年,主要从事药物临床试验研究服务,目前在全球38个国家的拥有近百个办事处及超过12,300名员工。2016年,Icon(爱科恩)的净利润超过26亿美元,较2015年实现了9.5%的增长

  PPD(医药产品开发公司)成立于1985年,目前业务覆盖近50个国家,员工总数超过19,00名,是在药物发现、功能基因组、组合化学、体内药代动力学等方面提供集成服务的CRO之一。PPD(医药产品开发公司)近年来保持着平稳增长的趋势,并与生物技术公司Moderna签订协议,为后者提供临床试验支持、协调和安全性验证等服务。2014年,PPD(医药产品开发公司)完成了对X-Chem公司的收购

  PRA(制药研究联合公司)成立于1976年,为各个临床阶段提供全面的临床研发服务。自2014年上市以来,PRA(制药研究联合公司)主要业务集中在新加坡等地区。在全球70多个国家拥有超过12,000名员工

  Chiltern(奇尔特恩)作为一家领先的全球性CRO,Chiltern(奇尔特恩)有三个专门化的业务单位:ChilternBiopharma(覆盖呼吸科、抗感染/疫苗、眼科、皮肤科和其他专业领域)、ChilternOncology(由医生、科学家和临床工作者领衔,统一掌管血液科和肿瘤内科临床药物开发)和ChilternSource(面向FSP、资源和人员配置解决方案的量身定制关系领域的世界级领先者)

  国内比国外晚了20年,在1995年之后才开始出现,在此之前都是科研单位和科研院所,对外承接研发外包的工作,起步在1996年到1999年,外资CRO企业开始进入境内,我国于2003年开始对行业进行规范监管,但现实作用力度不强,市场规范化程度不高,2015年“722事件”后行业引发震动,经过两年调整,2017年起CRO行业逐步恢复,临床试验数量逐渐上升,行业进入高速发展期。2020年新版《临床研究质量管理规范》实现与国际ICH-GCP标准的全面对接。而2021年的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,作为对既往临床试验的总结和下一阶段的指引,在一定程度上推动了我国CRO行业的二次升级。在行业内部,伴随着国内医药市场需求持续增长,医药行业细分趋势加剧、一致性评价标准落地、分级诊疗推进及CRO行业全球化趋势进一步加强等因素影响下,我国CRO企业大量涌现,通过投入研发资金、吸引海内外高端研发人才等各种方式增强自身服务竞争力,构建了新药研发产业链中不可或缺的重要组成部分,并成为中国CRO产业高速发展的驱动力。考虑到国际制药企业未来将继续增加CRO服务占整体研发投入的比例,中国CRO企业将在未来较长一段时间内持续受益于该类业务的转移趋势,预计未来五年国内CRO行业仍将在现有基础上继续保持高速增长态势。目前我国已在临床前CRO和临床CRO均已培育出本土的龙头企业:

  睿智化学成立于2002年,提供临床前研究服务,具备先进的技术优势、具有竞争力的人才优势、以及完善的客户服务管理

  康龙化成成立于2003年,主要提供早期化学研究及临床前CRO研究服务,是医药研发服务领军企业之一

  中美冠科成立于2006年,提供临床前研究服务(以动物模型为主),专注肿瘤和代谢类疾病研究领域

  桑迪亚成立于2004年,以上海为基地向全球制药企业和生化公司提供新药研发和生产服务

  昭衍新药成立于1995年,公司主要从事以药物非临床安全性评价服务为主的药物临床前研究服务和实验动物及附属产品的销售业务。主营业务包括药物临床前研究服务、药物临床试验及相关服务、实验动物的供应三大板块,以药物临床前研究服务为核心业务,子公司苏州昭衍是国内规模最大药物安全性评价机构之一

  美迪西成立于2004年,是一家综合性的医药研发服务公司,主营业务分为药物发现、药学研究、临床前研究、综合服务项目等四大类

  诺思格成立于2008年8月,是国内规模较大的临床试验CRO公司。公司可以提供综合的药物临床研发全流程一体化服务,具备临床试验全链条服务能力,主营业务涵盖临床试验运营服务、临床试验现场管理服务、生物样本检测服务、数据管理与统计分析服务、临床试验咨询服务、临床药理学服务

  泰格医药成立于2004年,专注于为医药产品研发提供I-IV期临床试验、数据管理与生物统计、注册申报等全方位服务

  北京赛德盛医药科技股份有限公司成立于2010年,主要为国内外医药企业提供临床研究服务

  方恩(天津)医药发展有限公司成立于2007年,主要为国内外制药或医疗器械客户提供高质量低成本的全方位的临床研究服务

  北京凯维斯医药咨询有限公司成立于1997年,于2011年被Icon(爱科恩)收购,主要提供临床I期到IV期临床研究的方案设计、组织实施、数据管理与统计分析,及进口药品/医疗器械注册和医药市场开发等一系列服务

  新高峰成立于2007年,于2015年被亚太药业(002370.SZ)收购。其提供的技术服务可以涵盖新药研发的各个主要阶段

  博济医药成立于2002年。自设立以来,主要为医药企业和其他新药研发机构提供全方位的新药研发服务

  药明康德成立于2000年12月,是我国体量最大、业务范围最广的综合型CXO 公司,凭借国际领先的开放式能力与技术平台,为全球生物医药行业提供全方位、一体化的新药研发和生产服务,主营业务覆盖临床前CRO、临床CRO、原料药及制剂CDMO 的全流程,并且在细分领域均处于龙头地位

  康龙化成成立于2004 年7 月,是全球领先的全流程一体化的医药研发服务平台,康龙化成业务包括实验室服务、CMC(小分子CDMO) 服务、临床研究服务、大分子和细胞与基因治疗服务四大模块,公司业务源于小分子药物发现服务,在药物发现、临床前及早期临床研究方面处于领先地位

  阳光诺和成立于2009年3月,是国内一家提供专业药物临床前及临床综合研发服务的CRO公司,主营业务分为药物发现、药学研究、临床试验、生物分析四大部分

  新药研发是一个复杂的系统工程,对应的CRO业务也覆盖药物发现阶段、临床前研究、临床研究、新药注册申报服务等多个环节。由于不同研究阶段之间最重要的是研究数据的衔接及实验结果的可信任度,仅提供单一阶段医药研发服务的企业无法满足大型药企在全产业链上的研发需求,因此,行业内的参与者不仅要在各自专精的阶段提供高质量的研发生产服务,还需要围绕客户需求不断拓展产业链上下游领域,通过自行设立、合作开展或外延式并购的方式为客户提供全方位、一体化的新药研究、开发、生产类服务。未来整体行业将呈现出纵向一体化的趋势。

  由于药品对质量要求严格,医药研发服务行业准入壁垒较高。鉴于全球范围内对药品质量的监管力度仍在加强,未来该领域行业壁垒可能会进一步提高。具体而言,CRO行业的进入壁垒主要包括客户合作壁垒、人才壁垒、技术壁垒、资金壁垒和质量监管壁垒、品牌建设壁垒六部分内容:

  1、由于医药研发服务对专业性要求高,医药企业在为其新药寻找医药研发服务企业时非常谨慎,对新供应商的考察期普遍较长,且通常会选择在该行业内拥有较为丰富研发、开发经验的公司,以便于借助其现有成熟的行业经验提高自身新药研发的效率

  2、医药研发服务企业需要接受长时间的持续考核,方能获得药企客户的信任并成为其核心供应商。一旦确定合作关系后,药企客户不会轻易更换供应商,以保证研发服务及原材料供应的稳定性,从而确保服务及产成品质量;同时,CRO企业对客户知识产权、技术秘密的保护成为药企选择合作伙伴的首要考虑因素,因此药企客户一般在长期考核及评估后才与医药研发服务企业建立合作关系,并在较长时间内维持稳定状态,有利于减少波动性,保持日常业务运营的稳定性。这种长期形成的客户关系具有较强的排他性和高度的相互依赖性,形成了医药研发服务行业中较高的客户合作壁垒

  医药研发服务行业主要依靠医药领域专业技术人员提供服务,需要参与者具有化学、医学、药学、生物统计学等各类专业知识,某些职位还要求技术人员具有丰富的管理经验。由于该类复合型人才总体供给低于需求,因此资深专业人才紧缺、管理人员薪酬要求较高等原因对于业内新进入公司形成了较高的人才壁垒

  医药研发服务企业最重要的作用是为药企提供高技术附加值的新药发现、研发及开发服务,需要医药专业领域的技术人员借助先进的研发技术突破旧有技术瓶颈,或提供优化的工艺流程设计,以提高新药研发的效率。新进入企业由于不具备过往长期研发累积形成的技术储备,将会面临较高的技术壁垒

  医药研发服务企业必须拥有先进的研发场地设施、具备中试和大规模生产能力的高标准生产工厂,才能满足跨国制药公司的要求。这要求医药研发服务企业必须具备相当的资金实力,以承担启动阶段所必须的固定资产投入和业务发展阶段的持续资本性支出及流动资金需求。

  根据FDA及CFDA、EMA的规定,药物临床必须满足GCP、CLP、CMP的规范,部分国际多中心还需额外满足ICH-GCP等多中心运营的质量监管要求。这些通常需要CRO公司组织几十家研究中心、上百名研究者以及近千名受试者,对CRO公司的管理架构、服务质量及组织效率均有极高的要求。大型CRO公司通常拥有覆盖全国的业务网络及规范的管理流程,符合GCP和ICH-GCP的要求,能够为药企提供全方位的研究服务,在质量监管层面对新进入的CRO企业建立了较高的进入壁垒。同时FDA及CFDA还出台了一系列质量监管政策以确保药品质量符合安全性规范。美国FDA于2015年1月成立了药品质量办公室,推行药品质量量度计划,重点监管药品生产过程中生产数据的线月,中国国务院印发《药品上市许可持有人制度试点方案》,实现上市许可与生产许可分离的药品质量强化管理模式,显示了中国药品监督部门强化监管及提升行业标准的决心。这些监管政策的落地将加强生产标准和改善整体药品总质量,将促使全球医药研发服务行业的质量管理水平不断提高,同时也对新进入行业的医药研发服务企业提出了更高的质量监管要求

  医药研发服务企业的客户大多为药企或科研单位等,通常难以通过广告等常规营销手段在短期内进行市场推广,需要企业长期通过高品质的服务和成功的项目案例逐步建立起市场声誉。同时,具有丰富行业经验的医药研发服务企业可以大幅减少研发过程中由于操作不规范或缺乏经验引起的失败风险,在业界有较高的品牌保证,最大程度保护客户的利益。因此,医药研发服务企业的品牌效应在维持和扩大市场份额方面具有不可忽视的作用

  针对CRO行业未来发展趋势,笔者结合《信达证券CXO系列之CRO行业深度报告:政策引领行业升级,硬实力护航企业勇闯3》;《国金证券医药研发外包系列专题:临床前CRO与实验用猴供需周期解读与展望(2022版)》;《乘风破浪潮头立,论我国CXO(创新药产业链)发展的现在与未来》等优秀研报,结合CRO行业市场信息,对未来发展趋势整理如下:

  一是全球CRO行业景气度不断上行,有望成千亿美元市场。在新药研发愈加复杂、困难,新药需求不断增加的情况下,CRO 行业持续蓬勃发展。据Frost&Sullivan统计,2019年全球CRO行业市场规模为626亿美元,预计2024年可达960亿美元,有望成长为全球千亿美元规模的市场。中国CRO 行业由于起步晚、可供借鉴的国外经验充足、工程师红利等多种原因,行业增速远超全球平均水平。Frost & Sullivan 数据显示,中国CRO 行业规模将在2024 年达到222 亿美元,预计2019 年-2024 年CAGR 为26.5%,其中药物发现领域为26.0%、临床前领域为18.2%、临床领域为30.0%。如下图示(单位十亿美元)。

  二是研发投入不断加码创新等因素持续推动新药创新发展。据Frost&Sullivan统计,全球制药行业的研发投入预计将由2019年的1824亿美元增长至2024年的2270亿美元,临床前阶段将达730亿美元,临床阶段将达1540亿美元。根据信达证券研究,中国制药行业研发投入预计也将由2019年的211 亿美元增长至2024年的476亿美元,增速远超全球平均增速。中国研发投入将持续保持高增速(如下图,单位十亿美元)

  在这一高投入的趋势下,产出却不尽如人意,近几十年来,本港台开奖现场直播29,新药研发成本持续提升已成行业常态,新药研发难度加大、推出新药的平均时间延长、新药研发成功率不断降低。上世纪70年代至今,单个新药研发费用从早年的约1.8亿美元增加到当前近20亿美元,但累积成功率呈现逐年下降趋势,从21.5%下降到15.5%。随之而来的是新药研发投入回报率的持续下降。在新药研发环境逐步恶化的情况下,CRO成为降低新药研发成本的重要途径。

  三是人口老龄化日趋严重,推动CRO行业需求持续上升。许多疾病的发病率随着年龄的增长显著提升,还会结合各种慢性病形成复杂的发病机制,老龄人口对于新药和新的治疗手段的需求巨大。联合国2019 年统计数据显示,全球老龄人口增速超过年轻群体,全球老龄人口比例预计将由2015年的8%增长至2020年的9%,并将在2050年增长至16%。而近年来中国老龄化程度一直高于全球平均,并呈加速向上趋势,我国第七次人口普查数据显示,中国老龄人口比例为13.5%,增速明显高于预期,情况不容乐观(如下图全球人口老龄化速度及中国情况)。

  在我国经济快速增长的大背景下,人口老龄化、农村人口城镇化等人口结构性因素、居民卫生保健意识的不断增强是我国医药市场增长的重要驱动因素。同时居民收入的提升加强了医疗支付能力,环境污染的加剧也增加了相关疾病的发病率,进一步提高了我国对医药产品的需求。

  四是新兴技术与Biotech涌现,推高对CRO行业需求。PD-1 药物获得巨大的商业成功,开启了生物大分子药物新时代,以CAR-T 药物、九价HPV 疫苗、新冠疫苗等为代表的细胞和基因疗法不断创新,ADC 药物联结传统小分子和生物大分子、开辟新的研发方向,技术创新持续吸引资本进入医药研发领域,叠加政策鼓励创新,中小型生物技术(Biotech)公司逐步崛起,成为新药研发主力军。但不可否认的是,Biotech后期研发管线占较高,IQVIA数据显示Biotech公司后期管线%,为提高收益,Biotech公司研究方向多集中于肿瘤和罕见病等领域,研发专业度和难度较高更加依赖专业化的CRO公司。

  五是药物筛选技术演进推动CRO行业发展。虽然大分子生物药的热度持续增高,但与此同时小分子药物的开发同样不可忽视,小分子药物相对于大分子药物在体积、研发成本上都有着更大的优势。先导化合物的发现与优化在新药整体研发过程中至关重要,高质量的活性先导化合物能够大大缩短药物探索的时间,提高成药可能性。随着技术要求的不断提升,在传统新药筛选技术的基础上(已知活性化合物(Known)和高通量筛选(HTS)等),一些新的药物筛选平台应运而生,例如DELT(DNA编码化合物库)、PROTAC(蛋白降解靶向联合体)、FBDD(基于片段的药物发现平台)、SBDD(基于结构的药物发现平台)、CADD(计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台)等。新型药物筛选技术的演进,一方面有助于拓宽小分子药物的市场潜力,进一步拓展市场空间;另一方面丰富技术手段,赋能CRO企业,为中长期发展打造新的增长点。

  一是监管趋严、抑制药价,政策风险不容忽视。药品历来会受到严格的监管和调控。创新药在专利独占期内销售价格很高,为抑制药价、鼓励创新和竞争,国际临床操作指南ICH-GCP也不断更新,细化或简化流程,以更好的进行过程监管。监管的日趋复杂、严格,增加了临床试验的复杂性和时间,进一步增加了新药创新的难度。在国内,为规范药品生产经营、保证药品质量、促进医药产业整合升级,我国颁布实施了药品生产、经营质量管理规范,严格规定医药行业准入条件,对医药企业在组织结构、过程管理、厂房设施等方面提出了严格明确的要求,提高了行业进入门槛,同时对仿制药要求进行一致性评价,淘汰了一批未达标的企业和产品,促进了医药行业的规范化发展。但也不可否认的是,在规范行业发展的同时,针对药物的审批要求、药物审批的节奏变化或相关监管政策出台,均有可能影响CRO行业市场空间的未来发展。

  二是涉外业务的大量开展将会增加部分国别风险。一方面,医药研发外包服务行业的客户有国外医药企业,CXO 公司也需进行海外布局以谋求长远发展,若国际关系恶化或国际多中心临床研究监管趋严,将会对国内CXO 公司的发展造成不利影响;另一方面,医药研发外包服务行业的客户有国外医药企业,结算币种涉及美元、欧元、日元等,若汇率波动较大,可能会导致汇兑损失,对CRO公司业绩和业务产生不利影响。

  三是我国医药行业发展缓慢且低水平重复建设在一定程度上影响CRO行业发展空间。医药研发外包服务行业依附于医药行业存在,目前,我国中小型制药企业和医药商业企业数量较多,但其专业化程度不高,多、小、散的结构性问题突出。同时,企业缺乏自身品牌和特色,资源配置不尽合理,整体竞争能力不强,低水平重复建设等问题比较严重,不适应市场发展的要求。受国内医药工业的技术条件限制,加之长期以来对医药研发的投入不足,目前我国国内医药企业的创新能力较弱,真正具备国际竞争力的创新型药企较少,药企的研发能力、生产技术水平及相关生产设备的先进化程度和欧美发达国家的医药行业相比仍有较大差距。在一定程度上影响行业市场空间和景气度。

  根据《信达证券CXO系列之CRO行业深度报告:政策引领行业升级,硬实力护航企业勇闯3》的分析,国内CRO 公司正在不断更新迭代、增强综合服务能力,协助解决国内新药创新难点。我们预计,随着国内CRO 行业整体水平提升,竞争加剧,集中度上升,国内CRO 公司将持续向“一体化、差异化、信息化”三大方向发展,以增强综合竞争力。

  一体化包含纵向一体化和业务全球化。其中,纵向一体化系为提升实力、降低成本、提升运营效率,同时药企对一站式服务需求上升,CRO 公司往往会通过并购或者自建新业务延伸产业链,打造一体化服务能力。如国际龙头公司Labcorp以大临床、中心实验室、数统业务闻名,业务覆盖药物研发全流程;国内龙头CRO公司中,药明康德业务已经覆盖药物研发全流程;康龙化成正在积极布局临床试验相关业务,拓展服务范围。业务全球化则是为扩展客户范围、持续扩张规模、降低局部风险,龙头公司需要持续开拓全球市场。国际龙头公司IQVIA业务覆盖100多个国家和地区、泰格医药拥有17家合资公司及子公司,业务覆盖全球46个国家。未来这一趋势依然会加速。

  差异化则包含优势服务领域和合作模式创新。其中,优势服务领域方面,目前,疾病呈现多领域、复杂度提升的态势,技术更新迭代快,针对新兴技术和疾病提供差异化和专业化服务的CRO公司更容易脱颖而出,并以此为优势业务逐渐发展壮大。合作模式创新方面,CRO公司与药企的合作模式从一次性的项目外包合作发展至战略合作伙伴关系,进而发展至深度绑定的定制服务关系。近年来,部分国内龙头CRO公司对外投资逐渐增多,形成业务生态圈,将逐步拉大公司间的差距。

  信息化方面,随着新药研发发展,药物试验方法不断更新升级,对药物试验数据的准确性、真实性、全面性要求越加严格,药物真实世界研究的发展进一步促使CRO企业向信息化转型。国际龙头企业均建有各自的信息数据库,并通过收并购拓展信息化能力,如Quintiles和IMS合并后,获得了海量线亿个匿名

  患者全部信息的数据库。《指导原则》中明确指出真实世界研究是临床试验可选择的试验设计之一。多种因素表明信息化能力是未来国内CRO 公司的必备素质之一。

  根据兴业证券《乘风破浪潮头立,论我国CXO(创新药产业链)发展的现在与未来》等研报分析,对于优秀CRO公司的筛选标准主要集中在如下几个维度:

  CRO/CDMO的高度分工、高度专业化以及丰富经验是缩短新药研发周期、降低新药研发费用、

  提升新药研发成功率的核心基础,细分来看主要涉及优秀的研发团队、经验数据积累、管理体系、硬件设施等因素。其中,降低研发成本固然是重要的优势,但缩短研发周期以应对当前竞争越发激烈的新药市场,尤其是针对相对成熟的靶点先发优势成为核心竞争力;提升研发成功率以确保公司未来中长期的发展前景(大中型药企研发管线是未来核心看点,小型biotech依赖新药上市获利以维持公司运转)。

  从海外市场来看,研发投入意愿总体较高,研发投入绝对值与销售额同步变动。上世纪90年代,欧美药企开发出了众多重磅新药,2011年后这些重磅新药的专利期陆续到期。现金流品种的逐步承压,叠加me-too类药物竞争日趋激烈,倒逼海外头部药企加大对研发的投入。因此,无论是bigpharma还是biotech,近年来研发费用投入都维持在较高水平,研发费用率基本维持在15%-30%水平。国内方面,为应对政策变化和市场竞争加剧,近年来研发投入加速趋势明显,在研发费用和管线布局等方面都进入了军备竞赛阶段。虽然在研发绝对额和研发费用率层面较海外仍有差距,但正处于快速提升的阶段,向全球行业平均水平逐步趋近。其中头部企业加大投入的趋势更为明显。

  IND数量亦是反映药企研发意愿的一项间接指标。以美国CDER(药审中心)药物和非生物仿制药IND统计为例,近年来总数保持较为稳定的状态。其中,以商业化为目的的项目正逐年增长,并和创新药市场增速、药企研发投入增速均较为接近。国内市场方面,近年来源于带量采购开启仿制药市场新规则,倒逼国内制药企业加大对创新药的投入力度。同时,CDE解决评审积压并在新政下提升评审速度,利好国产创新药研发进展。从IND数量角度来看,近年来国产创新药,无论是1类化药还是1类生物药,在IND数量上均呈现快速上升的趋势,而这也成为衡量企业研发意愿的重要指标。

  新型药物筛选技术的演进,一方面有助于拓宽小分子药物的市场潜力,进一步拓展市场空间;另一方面丰富技术手段,赋能CRO企业,为中长期发展打造新的增长点。目前,国内已有较多CRO企业开始布局相关技术,现将相关筛选技术梳理如下:

  码,类似于为每一个分子打上“条形码”。在筛选完成后,通过高通量测序仪对筛选出的小分子连接的DNA序列进行识别,实现“扫条形码,找化合物”,确定编码对应的化合物分子,从而解决如用组合化学产生的巨型化合物库无法用于筛选的问题。其特点在于每个化合物与一段独特序列的DNA在分子水平进行连接。化合物的结构单元与DNA序列存在一一对应关系。相比于传统化合物库,DELT具备库容量巨大、合成效率高、分子多样性好;缩短时间、提升效率、节约成本;可以筛选某些不稳定或只能微量获取的蛋白靶标等优点

  该技术使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶的活性位点来发挥作用,但人类细胞中80%以上的蛋白缺乏这样的位点,而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白,并将其快速降解清除。PROTAC 分子在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近,使靶蛋白被打上泛素标签,然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。通过设计这样的三联体小分子药物,理论上可以将任何过表达和突变的致病蛋白清除,从而治疗疾病

  基于结构的药物设计,从配体和靶点的三维结构出发,以分子识别为基础而进行的一种药物设计方法,根据药物与其作用的靶点如受体、酶、离子通道、核酸、抗原、病毒等来寻找和设计合理的药物分子。该平台具备筛选成本低、可从少量化合物筛选获得候选药物、可显著提高药物发现命中率、可直接预测药物-受体结合能等优势

  通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系,设计和优化先导化合物的方法;虚拟筛选利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用,计算两者之间的亲和力大小,以降低实际筛选化合物数目,同时提高先导化合物发现效率。其优势在于一方面,十几亿的虚拟化合物库可以一次性筛选大量化合物;另一方面计算机辅助药物设计可以加快研制新药的速度,节省新药开发的人力、物力和财力

  对于小型Biotech公司来说,由于其现有收入利润不足以支撑研发开支,因此融资是其研发投入的主要资金来源,而融资能力的高低也反映出市场对于小型Biotech公司未来发展前景的态度。

  不同于Biotech,大中型药企的现金流充裕,内部融资足以支撑其研发投入,实现良好的内部循环。而其销售额是现金流的最主要来源,销售额的持续增长与现有品种稳定增长、新品种上市情况紧密相关。因此也成为衡量bigpharma经营情况的重要指标。

  从相对估值法的角度出发,PE仍是估值的核心,业务构成相对单一的公司可以直接通过进行PE测算,业务构成相对复杂的公司则使用分部估值法。

  除了相对估值法外,对于各阶段项目数有具体拆分的业务,可尝试使用绝对估值法进行估值,即DCF估值。所涉及的假设主要包括各阶段项目平均收入、各阶段项目平均时长、新增项目数、转化率/成功率、利润率、折现率等参数。

  明确将生物医药产业纳入我国战略性新兴产业范畴,要求大力发展用于重大疾病防治的生物技术药物、新型疫苗和诊断试剂、化学药物、现代中药等创新药物大品种,提升生物医药产业水平。加快先进医疗设备、医用材料等生物医学工程产品的研发和产业化

  鼓励医药企业技术创新,加大对医药研发的投入,鼓励开展基础性研究和开发共性、关键性以及前沿性重大医药研发课题。支持企业加强技术中心建设,通过产学研整合技术资源,推动企业成为技术创新的主体

  《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》(2016年3月16日)

  十三五规划纲要对医药产业在今后五年的发展做出了重要规划。其中,规划提出“鼓励研究和创制新药,将已上市创新药和通过一致性评价的药品优先列入医保目录”

  “十三五”期间,要在分级诊疗、现代医院管理、全民医保、药品供应保障、综合监管等5项制度建设上取得新突破,同时统筹推进相关领域改革

  《全国药品流通行业发展规划纲要(2016-2020)》(2016年12月28日)

  提出合理规划行业布局、健全药品流通网络,提升流通管理水平、打造现代医药供应商,创新行业经营模式、拓展行业服务功能,“引进来”与“走出去”商务部相结合、提升行业开放水平,加强行业基础建设、提高行业服务能力等五项主要任务

  推进生物药、化学药新品种、优质中药、高性能医疗器械、新型辅料包材和制药设备六大重点领域发展,加快各领域新技术的开发和应用,促进产品、技术、质量升级。推进化学仿制药质量升级计划、中药材资源可持续利用计划、中药质量提升计划、疫苗质量提升计划、医疗器械质量提升计划,促进质量安全水平提升和产业升级

  以相关国家科技计划(专项、基金等)为依托,加大对群众急需的重点药品、创新药、先进医疗器械自主创新等支持力度。发挥企业技术创新的主体作用,以监管法规政策和相关科技计划(专项、基金)为依托,引领食品药品企业在新产品研发、工艺创新和已上市产品再评价等方面加强研究。鼓励采用新技术、新设备、新材料,对现有设施、工艺条件及生产服务等进行改造提升,指导和帮助企业提高自我检测和评价能力,增强创新和竞争能力。推进食品药品标准基础研究,充分发挥标准对企业研发的引领作用

  此次修订取消了GMP、GSP 认证,全面实施药品上市许可持有人制度,改革完善药品审评审批制度,鼓励药品创新,加强事中、事后监管

  中华人民共和国药品管理法实施条例(2016年修订)(2016年2月6日)

  药物临床申请经国务院药品监督管理部门批准后,申报人应当在经依法认定的具有药物临床资格的机构中选择承担药物临床的机构。药物临床机构进行药物临床,应当事先告知受试者或者其监护人真实情况,并取得其书面同意

  规定了新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请的管理办法,包括药物注册的基本要求、临床、新药申请、仿制药及进口药的申报与审批、非处方药的申报、药品再注册、药品注册检验等,其中规定了药物申请所需进行的各期临床内容与要求,明确了临床中需审核和备案的关键程序,以及临床中不良事件的应对措施等

  规定了进口药品的备案、报关、口岸检验等程序,包括了进口单位向允许药品进口的口岸所在地药品监督管理部门申办《进口药品通关单》,以及药品检验机构对抵达口岸的进口药品依法实施检验工作的过程

  规定了突发公共卫生事件中应急所需防治药品的特别审批程序,以及该审批程序中对于应急药品进行临床的相关流程及要求

  规定了符合国家食药监局设定的创新药条件的新药注册申请的特殊审批办法,包括注册申请的材料、申请流程、临床要求等

  参照国际公认准则,规定了临床标准全过程,包括前的准备及必要条件、受试者的权益保障、研究者、申办者及监察员的职责、方案设计、组织实施、监察、稽查、记录与报告、数据管理与统计分析、用药品管理、质量保证和多中心

  参照国际公认准则,规定了药物临床的伦理审查工作,包括伦理委员会的组织与管理、职责要求,伦理审查的申请与受理,伦理委员会的伦理审查,伦理审查的决定与送达,以及伦理审查后的跟踪审查等

  规范了药物临床中生物样本分析实验室的管理工作,包括组织结构和人员、实验室设施、仪器与材料、合同管理、标准操作规程和实验的实施,以及生物样本分析数据的质量和管理等

  参照国际标准,规范指导了药物I期临床的组织管理与实施,包括职责要求、实施条件、质量保证、风险管理、合同和协议、方案、受试者管理、用药品管理、生物样本管理和分析、数据管理和统计分析,以及总结报告等

  就如何提高审评审批质量、解决注册申请积压、提高仿制药质量、鼓励研究和创制新药、提高审评审批透明度等目标提出改革方向和措施

  国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年11月11日)

  为解决药品注册申请积压问题,提高药品审评审批质量和效率,CFDA提出实行若干药品注册审评审批新政策

  国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(2016年2月6日)

  通过仿制药质量一致性评价,初步建立仿制药参比制剂目录,逐步完善仿制药质量评价体系,淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种,促进我国仿制药整体水平提升

  体现了药品注册管理制度向上市许可持有人制度转变的核心理念,即鼓励新药创制,促进产业升级,优化资源配置,落实主体责任

  国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见(2017年1月24日)

  体现了提高药品质量疗效,整顿药品流通秩序,规范医疗和用药行为,推进健康中国建设

  关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策(征求意见稿)(2017年5月11日)

  临床试验机构资格认定改为备案管理,支持研究者和临床试验机构开展临床试验,完善伦理委员会机制,提高伦理审查效率,优化临床试验审查程序,接受境外临床试验数据,支持拓展性临床试验

  关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见(2017年10月8日)

  推进医药产业转入创新驱动发展轨道,坚持鼓励新药创新医疗器械研发和提升仿制药质量疗效

  从源头提高新药研究质量、确保人民群众用药安全的根本性措施,药物非临床安全性评价研究机构必须遵循该规范对于一系列试验行为和实验室的规范要求

  对药物创新和试验设计创新提出意见,倡导真创新。作为对既往临床试验的总结和下一阶段的指引,在一定程度上推动了我国CRO行业的二次升级

  《药品价格竞争与专利期补偿法案》(Hatch-Waxman Act)(1984年)

  简化仿制药的上市申请,加快仿制药上市时间。同时,允许创新药身产公司为开发的新药申请长达5年的专利补偿期,以弥补产品在通过FDA批准过程中的时间

  要求药企为产品申请等服务支付费用,并让FDA可使用这些资金雇佣更多的审评员以加速药品审评

  要求FDA进行自1938年以来机构活动的最大范围改革,要求建立临床试验数据库,规定围绕药品、生物制品开展的临床试验必须在试验开始后的21D内登记相关信息,包括试验目的、受试者招募标准、实验地点、联系方式等

  订立了生物相似物药品上市的简化流程,希望通过竞争来降低药价,达到医改目的返回搜狐,查看更多